Le tractus intestinal constitue la plus grande frontière
entre l'hôte et son environnement. Dans ce rôle, le tractus intestinal conserve
un système de barrière robuste afin de protéger l'hôte des toxines externes,
des antigènes alimentaires, des bactéries et d'autres substances
potentiellement dangereuses. Cette barrière est multiforme et comprend divers
mécanismes de protection, tels qu'une couche de mucus, une frontière
épithéliale en constant renouvellement, des jonctions serrées (TJ), et même le
microbiome intestinal, afin de préserver la santé intestinale. Tout au long de
la vie de l'hôte, ces systèmes assurent une protection rigide tout en restant
malléables pour permettre un remodelage physiologique normal avec une
altération minimale de l'intégrité de la barrière. Cependant, des stimuli tels
que les substances alimentaires, notamment les graisses, compromettent la
barrière et favorisent la perméation du contenu de la lumière dans les couches
muqueuses et sous-muqueuses, à proximité des cellules immunitaires résidentes.
Ces changements favorisent les réponses inflammatoires qui endommagent les
superstructures intestinales et prédisposent l'hôte à diverses entéropathies
comme les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), la maladie cœliaque et
le syndrome du côlon irritable. Il est bien connu que les composants
alimentaires modifient considérablement la physiologie intestinale et modulent
spécifiquement l'intégrité de la barrière intestinale. Par exemple, dans la
maladie cœliaque, la perméabilité des intestins hypersensibilisés au gluten
entraîne une inflammation profonde de la muqueuse, une atrophie villositaire et
une diarrhée de malabsorption. Il est remarquable que la simple suppression du
gluten alimentaire tende à améliorer la plupart des pathologies et des
symptômes intra- et extra-intestinaux (1). À l'instar de la maladie cœliaque,
les composants alimentaires pourraient jouer un rôle plus important qu'on ne le
pensait initialement dans la physiopathologie d'autres maladies intestinales.
Les différences de régime alimentaire entre les différentes régions et cultures
peuvent expliquer les taux d'incidence divergents des maladies intestinales.
Par exemple, la maladie cœliaque, les MICI et même le cancer colorectal ont
tendance à se localiser dans les pays occidentaux, comme les États-Unis, le
Canada et l'Europe, où prédomine un régime alimentaire riche en graisses et en
glucides raffinés, et pauvre en fibres (2). La dégénérescence de la barrière
intestinale, due à des raisons encore non identifiées, est à la base de ces
maladies. Le régime alimentaire semble jouer un rôle majeur dans ces
observations et la nécessité de comprendre comment il module l'intégrité de la
barrière intestinale est donc d'une grande importance. Les graisses
alimentaires ont fait l'objet de recherches sur la régulation de la barrière
intestinale en raison de leur omniprésence, notamment dans les pays occidentaux.
Par exemple, la consommation d'un régime riche en graisses (HFD) favorise et
exacerbe la colite expérimentale dans des modèles de souris alimentaires et
génétiques de MII (3, 4). Chez l'homme, la consommation d'un régime alimentaire
de type occidental est associée à un risque accru de développer une MII, une
affection caractérisée par une hyperperméabilité intestinale (5-7). En outre,
une consommation élevée de graisses alimentaires augmente le nombre et
l'intensité des poussées de MICI, probablement en raison d'une perméabilité
accrue de la muqueuse aux microbes intestinaux ou aux antigènes alimentaires
(3). Plus précisément, il existe une corrélation positive frappante entre les
taux d'incidence des MICI et le niveau d'industrialisation d'un pays, car les
régimes alimentaires de ces sociétés ont tendance à être plus riches en
graisses et en sucres transformés (8). De même, les migrants qui se déplacent
de pays où les taux d'incidence des MICI sont faibles vers des pays où les taux
d'incidence sont élevés adoptent le risque de développer une MICI avec ces
derniers (9). Dans l'ensemble, les graisses alimentaires jouent un rôle
essentiel dans la pathogenèse des maladies intestinales, d'où la nécessité de
comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la perméabilité
intestinale médiée par les graisses alimentaires. En effet, la connaissance des
modifications intestinales induites par l'alimentation peut s'avérer précieuse
pour la réussite du traitement des maladies intestinales, telles que les MICI.
La modification du régime alimentaire est non seulement un choix plus simple
pour le ciblage thérapeutique, mais elle est relativement peu coûteuse,
comporte moins de risques d'effets indésirables et peut être ajustée avec
précision par le médecin ou le patient. De plus, un régime consistant en des
modifications du régime alimentaire améliore l'adhésion au traitement car les
patients sont plus impliqués et ont un meilleur contrôle de leur traitement par
rapport aux régimes pharmacologiques classiques (10). Cette revue explore donc
les différents mécanismes qui sous-tendent les effets des graisses alimentaires
sur la perméabilité intestinale. Le régime alimentaire de type occidental Les
graisses alimentaires se présentent sous de nombreuses formes et sont classées
en fonction du nombre et de la position des doubles liaisons dans la chaîne
hydrocarbonée (figure 1). Par exemple, les AGS n'ont pas de double liaison
alors que les AGMI en contiennent une et les AGPI en contiennent plus d'une. En
outre, les acides gras insaturés (AGU) peuvent être configurés en orientation
cis ou trans par rapport à leurs doubles liaisons, les premiers étant naturels
et les seconds transformés. Les régimes riches en AGU, comme le régime
méditerranéen, sont associés à des propriétés anti-inflammatoires (11, 12). En
revanche, les régimes riches en AGS, comme le régime alimentaire occidental,
sont associés à des effets négatifs sur la santé, notamment l'obésité, le
diabète, les maladies cardiovasculaires et même les MII (8, 13-15).
Aujourd'hui, 35 à 45 % des calories provenant d'un régime
alimentaire de type occidental proviennent des graisses, dont 11,1 % des AGS
uniquement (17). Depuis 2015, l'American Heart Association recommande de
réduire l'apport en AGS en tant que pourcentage des calories quotidiennes à 5-6
% (13,1 g dans un régime typique de 2000 kcal/j) et de remplacer les AGS par
des AGPI dans l'alimentation dans un rapport de 1:1 lorsque cela est possible,
afin de réduire le risque de maladie cardiovasculaire (18). Malheureusement,
ces graisses proviennent principalement des produits laitiers et des aliments à
base de saindoux, qui sont omniprésents et culturellement ancrés dans les pays
occidentaux. Afin d'étudier la manière dont les graisses alimentaires affectent
les processus biochimiques et ont un impact sur la santé humaine, les
chercheurs nourrissent des souris avec différents régimes alimentaires dont la
teneur en graisses est exprimée en pourcentage de l'apport énergétique
quotidien total en kilocalories. En général, les régimes témoins pauvres en
graisses (LFD) contiennent environ 8 à 15 % de kcals provenant de graisses,
tandis que les régimes HFD contiennent 40 à 50 % de kcals (modèle de régime
occidental) ou 60 à 80 % de kcals (modèle d'obésité induite par le régime)
provenant de graisses (19). Par souci de simplicité, dans cet article, le terme
"LFD" est utilisé uniquement pour désigner les régimes dérivant ≤15%
de kcals des graisses, et le terme "HFD" est utilisé pour désigner
les régimes dérivant ≥35% de kcals des graisses, sauf indication contraire. Les
graisses alimentaires perturbent les jonctions serrées dans l'épithélium
intestinal L'un des mécanismes par lesquels les graisses alimentaires modulent
la perméabilité intestinale consiste à modifier la distribution et l'expression
des jonctions serrées intestinales (JT), directement ou indirectement. Les JT
et les jonctions d'adhérence (AJ) constituent le complexe jonctionnel apical
(CJA), l'un des composants les mieux compris du système de la barrière intestinale
(pour un examen approfondi des JT, voir les références 20 et 21). Les
composants de la JT et de l'AJ existent sous forme de complexes multimériques
constitués de protéines transmembranaires telles que la E-cadhérine,
l'occludine (OCLN), la claudine (CLDN) et la molécule d'adhérence jonctionnelle
(JAM). La structure de ces protéines comprend des domaines extracellulaires et
intracellulaires (figure 2). Le domaine extracellulaire lie la surface
épithéliale latérale-apicale avec les cellules épithéliales intestinales (CEI)
adjacentes hébergeant des protéines TJ du même type, tandis que les domaines
intracellulaires lient des protéines " pontantes " telles que les
caténines, la zona occludens (ZO, TJP1) -1, -2 et -3, qui ancrent les TJ
directement à la F-actine (22). Ainsi, la CJA relie les CEI adjacentes pour
former un joint étanche à la lumière qui permet sélectivement aux nutriments de
pénétrer par voie paracellulaire. En effet, cette barrière empêche la
perméation injustifiée de toxines environnementales, d'antigènes luminaux et de
bactéries, ce qui prévient une éventuelle entéropathie focale ou une maladie
systémique (figure 3). De plus, la perméabilité de la CEI peut être modifiée de
façon dynamique par le réarrangement des éléments du cytosquelette cellulaire,
l'expression des protéines AJC ou des modifications post-traductionnelles. Par
conséquent, la perturbation des complexes AJC entraîne une hyperperméabilité
intestinale. Des études récentes ont montré que les graisses alimentaires
modulent directement l'intégrité des CJA, et donc la perméabilité intestinale.
Par exemple, un régime alimentaire riche en graisses à long terme réduit
l'expression des protéines TJ de l'intestin et est corrélé à
l'hyperperméabilité intestinale chez la souris (23, 24). En corroboration,
l'alimentation continue de souris C57BL/6J avec un régime enrichi en acides
gras insaturés, mais pas saturés, a réduit de manière significative
l'expression des protéines TJ et a augmenté le flux de dextran 4-kDa conjugué à
l'isothiocyanate de fluorescéine, un marqueur fluorescent mesurable de la
perméabilité paracellulaire (25). De même, des rats Long-Evans Tokushima Otsuka
et Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty, qui développent l'obésité à la suite
d'une hyperphagie accrue médiée par le neuropeptide Y, nourris avec un régime
HFD ont présenté une expression réduite de Ocln, Jam2, Cldn1 et Cldn3, qui
trouve son origine dans la graisse alimentaire elle-même et non dans les
conséquences métaboliques du régime (26).
