 |
| Métabolisme du fer |
Le fer est un oligo-élément essentiel assurant de nombreuses fonctions dans l'organisme. Cependant, un excès de fer peut être toxique avec des conséquences délétères sur la fonction et l'intégrité des tissus. La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires permettant de maintenir le taux de fer à une concentration physiologique a beaucoup progressé ces dernières années, notamment avec l'identification de l'hormone régulatrice du fer, l'hepcidine et son récepteur ferroportine, seul exportateur de fer connu à ce jour. Cette découverte a amélioré notre capacité à diagnostiquer et à gérer les troubles liés au fer et a offert de nouvelles perspectives thérapeutiques pour une classe importante de maladies humaines. Cependant, de nombreuses questions restent sans réponse. Avec le développement des techniques à haut débit et des stratégies « omiques » (transcriptomique, protéomique, métabolomique, etc.), nous devrions être capables dans les années à venir d'identifier de nouvelles voies de régulation du fer et d'attribuer des rôles originaux au fer dans les processus cellulaires normaux mais aussi dans les maladies. Un réseau de régulation du fer plus complet devrait être établi avec l'identification de l'interférence entre l'homéostasie du fer intracellulaire et systémique.
Métabolisme du fer : état de l'art
L'homéostasie du fer dépend de la quantité de son absorption par l'intestin et de sa libération des sites de stockage, les macrophages. L'homéostasie du fer dépend également de la quantité de fer utilisée pour l'érythropoïèse. L'hepcidine, synthétisée majoritairement par le foie, est le principal régulateur du métabolisme du fer. L'hepcidine réduit le fer sérique en inhibant l'exportateur de fer, la ferroportine exprime à la fois les tissus, l'intestin et les macrophages. De plus, dans les entérocytes, l'hepcidine inhibe l'afflux de fer en agissant sur le transporteur apical, le DMT1. Un défaut d'expression de l'hepcidine conduisant à l'apparition d'une surcharge parenchymateuse en fer peut être génétique ou secondaire à une dysérythropoïèse. L'exploration de l'hémochromatose génétique a révélé l'implication de plusieurs gènes, dont le BMP6 récemment décrit. L'hémochromatose secondaire non transfusionnelle est due à la répression de l'hepcidine par les cytokines, en particulier le facteur érythroférone qui est produit directement par les précurseurs érythroïdes. La surcharge en fer est corrélée à l'apparition d'une forme libre de fer appelée NTBI. L'afflux de NTBI semble être médié par le transporteur ZIP14 dans le foie et par les canaux calciques dans les cardiomyocytes. A côté du foie, l'hepcidine est exprimée dans une moindre mesure dans plusieurs tissus extra-hépatiques où elle joue son rôle ancestral de peptide antimicrobien. Dans le rein, l'hepcidine module les barrières de défense contre les infections urinaires. Dans le cœur, l'hepcidine maintient l'homéostasie tissulaire du fer par une régulation autocrine de l'expression de la ferroprotine à la surface des cardiomyocytes. En conclusion, l'hepcidine reste un outil thérapeutique prometteur dans diverses pathologies du ferLe fer est un oligo-élément essentiel dans le corps humain, mais l'excès de fer est toxique car il contribue aux dommages oxydatifs. Pour maintenir la concentration en fer dans la plage physiologique optimale, le métabolisme du fer au niveau cellulaire et l'ensemble du niveau systémique sont étroitement régulés. L'équilibre de l'homéostasie du fer dépend des niveaux d'expression et des activités des porteurs du fer, des transporteurs du fer et des protéines régulatrices et de stockage du fer. Le transporteur de métaux divalent 1 (DMT1) au niveau de la membrane apicale des entérocytes intestinaux apporte du fer non hémique provenant de l'alimentation, tandis que la ferroportine 1 (FPN1) au niveau de la membrane basale exporte le fer dans la circulation. La transferrine plasmatique (Tf) transporte ensuite le fer vers divers tissus et cellules. Après liaison au récepteur de transferrine 1 (TfR1), le complexe est endocytosé dans la cellule, où le fer pénètre dans le cytoplasme via le DMT1 sur la membrane endosomale. Le fer libre est soit utilisé dans des processus métaboliques, tels que la synthèse de l'hémoglobine et du cluster Fe-S, soit séquestré dans la ferritine cytosolique, servant de réserve de fer cellulaire. L'excès de fer peut être exporté de la cellule via FPN1. L'hepcidine peptidique dérivée du foie joue un rôle régulateur majeur dans le contrôle du niveau de FPN1 dans l'entérocyte et contrôle ainsi l'absorption du fer dans l'ensemble du corps. À l'intérieur des cellules, les protéines régulatrices du fer (IRP) modulent les expressions de DMT1, TfR1, ferritine et FPN1 en se liant à l'élément sensible au fer (IRE) dans leurs ARNm. La libération d'hepcidine et l'interaction IRP-IRE sont toutes deux coordonnées avec la fluctuation du niveau de fer cellulaire. Par conséquent, un supplément de fer adéquat et régulier est garanti pour l'utilisation des cellules autour du corps. Les recherches sur les mécanismes moléculaires du métabolisme et de la régulation cellulaire du fer pourraient faire progresser les domaines de la physiologie et de la physiopathologie du fer
Métabolisme et régulation du fer cellulaire
Le fer est un oligo-élément essentiel dans le corps humain, mais l'excès de fer est toxique car il contribue aux dommages oxydatifs. Pour maintenir la concentration en fer dans la plage physiologique optimale, le métabolisme du fer au niveau cellulaire et l'ensemble du niveau systémique sont étroitement régulés. L'équilibre de l'homéostasie du fer dépend des niveaux d'expression et des activités des porteurs du fer, des transporteurs du fer et des protéines régulatrices et de stockage du fer. Le transporteur de métaux divalent 1 (DMT1) au niveau de la membrane apicale des entérocytes intestinaux apporte du fer non hémique provenant de l'alimentation, tandis que la ferroportine 1 (FPN1) au niveau de la membrane basale exporte le fer dans la circulation. La transferrine plasmatique (Tf) transporte ensuite le fer vers divers tissus et cellules. Après liaison au récepteur de transferrine 1 (TfR1), le complexe est endocytosé dans la cellule, où le fer pénètre dans le cytoplasme via le DMT1 sur la membrane endosomale. Le fer libre est soit utilisé dans des processus métaboliques, tels que la synthèse de l'hémoglobine et du cluster Fe-S, soit séquestré dans la ferritine cytosolique, servant de réserve de fer cellulaire. L'excès de fer peut être exporté de la cellule via FPN1. L'hepcidine peptidique dérivée du foie joue un rôle régulateur majeur dans le contrôle du niveau de FPN1 dans l'entérocyte et contrôle ainsi l'absorption du fer dans l'ensemble du corps. À l'intérieur des cellules, les protéines régulatrices du fer (IRP) modulent les expressions de DMT1, TfR1, ferritine et FPN1 en se liant à l'élément sensible au fer (IRE) dans leurs ARNm. La libération d'hepcidine et l'interaction IRP-IRE sont toutes deux coordonnées avec la fluctuation du niveau de fer cellulaire. Par conséquent, un supplément de fer adéquat et régulier est garanti pour l'utilisation des cellules autour du corps. Les recherches sur les mécanismes moléculaires du métabolisme et de la régulation cellulaire du fer pourraient faire progresser les domaines de la physiologie et de la physiopathologie du fer
régulation du métabolisme du fer chez les mammifères
Les perturbations de l'homéostasie du fer dues à la fois à une carence en fer et à une surcharge en fer sont à l'origine de certaines des maladies humaines les plus courantes. Le métabolisme du fer est équilibré par deux systèmes de régulation, l'un qui fonctionne de manière systémique et repose sur l'hormone hepcidine et la ferroportine exportatrice de fer, et un autre qui contrôle principalement le métabolisme cellulaire du fer par le biais de protéines régulatrices du fer qui se lient aux éléments sensibles au fer dans les ARN messagers régulés. Nous décrivons comment les deux systèmes distincts fonctionnent et comment ils "tango" ensemble de manière coordonnée. Nous soulignons également certaines des questions actuelles du métabolisme du fer chez les mammifères et discutons des opportunités thérapeutiques découlant d'une meilleure compréhension des principes biologiques sous-jacents.
Métabolisme du fer chez l'homme
Le métabolisme du fer chez l'homme est un processus hautement régulé conçu pour fournir du fer pour l'érythropoïèse, la production d'énergie mitochondriale, le transport des électrons et la prolifération cellulaire. Les mécanismes de manipulation du fer protègent également les cellules des effets délétères du fer libre, qui peut produire des dommages oxydatifs des membranes, des protéines et des lipides. Au cours de la dernière décennie, plusieurs molécules importantes impliquées dans l'homéostasie du fer ont été découvertes et leur fonction a élargi notre compréhension du trafic du fer dans des conditions normales et pathologiques. Le métabolisme physiologique du fer est fortement influencé par l'inflammation, qui conduit cliniquement à l'anémie. Bien que l'hepcidine, un petit peptide circulant produit par le foie, se soit avéré être le régulateur clé du trafic de fer, les voies moléculaires de détection du fer qui contrôlent le métabolisme du fer et la production d'hepcidine sont encore incomplètement comprises. Avec cette revue, nous donnons un aperçu de la compréhension actuelle du métabolisme du fer, des régulateurs récemment découverts du trafic du fer, et nous nous concentrons sur les effets de l'inflammation sur le processus
Aperçu du métabolisme du fer dans la santé et la maladie
Le fer est un élément essentiel pour de nombreux processus biologiques fondamentaux, mais l'excès de fer est toxique. Les anomalies de l'équilibre systémique du fer sont fréquentes chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et l'administration de fer est un pilier de la gestion de l'anémie chez de nombreux patients. Cette revue donne un aperçu du rôle essentiel du fer en biologie, de la régulation de l'homéostasie systémique et cellulaire du fer, de la manière dont les déséquilibres de l'homéostasie du fer contribuent à la maladie et des implications pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
Biomarqueurs du métabolisme et de la nutrition en fer
L'anémie ferriprive est la carence nutritionnelle la plus courante dans le monde et les groupes les plus sensibles sont les nourrissons, les enfants d'âge préscolaire, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes de régulation de la captation, du transport et de l'absorption du fer au niveau cellulaire, notamment dans les entérocytes, et d'identifier des biomarqueurs sanguins permettant d'évaluer le statut en fer. Cette revue décrit comment l'absorption du fer est régulée par les cellules épithéliales intestinales, les principales protéines impliquées (transporteurs de fer, oxydoréductases, protéines de stockage) et les principaux biomarqueurs sanguins du métabolisme du fer.