Tout au long de l'histoire de l'humanité, l'une des plus
grandes menaces à la survie de nos ancêtres a été les longues périodes sans
nourriture ou presque. Par conséquent, la famine a été une pression évolutive
clé qui a façonné le métabolisme énergétique humain. L'architecture complexe du
métabolisme énergétique humain a sans aucun doute bien servi nos ancêtres, leur
permettant de survivre à de longues périodes de famine. Cependant, dans le
monde moderne de l'excès calorique, les mécanismes qui aidaient autrefois les
humains à survivre à la famine contribuent aujourd'hui à la croissance sans
précédent de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Une meilleure
compréhension des principes et mécanismes sous-jacents de la réponse adaptative
au jeûne sera précieuse pour la conception de nouvelles stratégies
thérapeutiques contre les maladies métaboliques. Deux organes qui jouent un
rôle central dans la réponse métabolique au jeûne sont le tissu adipeux et le
foie. Le tissu adipeux est le dépôt d'énergie de l'organisme et libère des
acides gras qui seront utilisés comme carburant par d'autres tissus. Le foie
sert de véritable plaque tournante du métabolisme pendant le jeûne et reçoit
une grande partie des acides gras libérés par le tissu adipeux. Dans l'ensemble,
nos travaux se concentrent sur l'élucidation des mécanismes moléculaires qui
sous-tendent la régulation du métabolisme des lipides dans le foie et le tissu
adipeux pendant le jeûne et l'alimentation. Par le passé, nous avons démontré
l'importance du facteur de transcription PPARα dans la réponse métabolique au
jeûne dans le foie. En utilisant divers systèmes modèles de foie humain en
combinaison avec la transcriptomique, nos travaux ont également révélé
l'importance de PPARα dans la régulation des gènes et le métabolisme des
nutriments dans le foie humain. En outre, mon équipe a élucidé le mécanisme
responsable de la régulation de l'absorption des graisses dans le tissu adipeux
pendant le jeûne. Plus précisément, nous avons découvert la protéine ANGPTL4 et
élucidé son rôle de régulateur crucial de l'absorption des lipides dans le
tissu adipeux en interférant avec la fonction de la lipoprotéine lipase. Les
travaux en cours dans le laboratoire se concentrent sur trois voies clés. A.
PPARα PPARα est le régulateur principal du métabolisme hépatique des lipides.
Outre la médiation des effets génomiques des acides gras alimentaires, de
certains produits chimiques et des médicaments hypolipidémiques, PPARα régule
également la réponse adaptative au jeûne. Notre groupe a exploité la puissance
du profilage de l'expression du génome entier pour créer une carte complète de
la régulation des gènes dépendant de PPARα dans le foie des souris et des
humains. Ces études ont conduit à l'identification de nouvelles cibles du
PPARα, notamment G0S2, Vanin-1 et Mannose binding lectin. L'accent est
actuellement mis sur l'identification et la caractérisation de nouveaux gènes
cibles de PPARα, ainsi que sur l'étude des effets métaboliques d'un groupe
d'activateurs synthétiques de PPAR, les acides carboxyliques perfluorés. B.
Protéine analogue à l'angiopoïétine 4 (ANGPTL4) Les triglycérides circulants
sont éliminés par l'enzyme lipoprotéine lipase (LPL). L'activité de la LPL est
influencée par divers stimuli physiologiques et détermine le taux d'absorption
des acides gras dans les tissus. L'activité de la LPL est soigneusement
contrôlée par trois protéines appartenant à la famille Angiopoietin-like
(ANGPTL). Nous avons identifié ANGPTL4 comme le régulateur physiologique clé de
la LPL dans le tissu adipeux, le cœur, le muscle squelettique et les
macrophages. De plus, nous avons montré que ANGPTL4 est très sensible à la
régulation par les acides gras via les PPARs. Nos recherches actuelles visent à
caractériser davantage le rôle d'ANGPTL4 dans la régulation de l'activité de la
LPL en réponse à des stimuli spécifiques chez la souris et l'homme. De plus,
nous avons un vif intérêt à comprendre le mécanisme moléculaire de l'inhibition
de la LPL par ANGPTL4. C. Protéine associée aux gouttelettes lipidiques
induites par l'hypoxie (HILPDA) Nous avons identifié HILPDA comme une nouvelle
cible des acides gras et des PPARs par deux approches différentes.
Premièrement, en utilisant le profilage d'expression, nous avons trouvé que
HILPDA est le gène le plus fortement induit dans les macrophages incubés avec
du chyle, de l'intralipide et des acides gras. Deuxièmement, nous avons
découvert que HILPDA est induit par les agonistes de PPARα dans le foie et par
les agonistes de PPARγ dans les adipocytes. HILPDA code pour une protéine de 10
kD qui n'a aucune homologie apparente avec d'autres protéines. Il est frappant
de constater que la surexpression hépatique de HILPDA chez la souris a entraîné
une multiplication par 4 du stockage des triglycérides dans le foie,
parallèlement à une diminution significative de la sécrétion hépatique de
triglycérides. Nous avons découvert que l'HILPDA favorise le stockage des
lipides dans les cellules en inhibant l'enzyme ATGL et en activant l'enzyme
DGAT. Les études actuelles visent à caractériser davantage le rôle de l'HILPDA
dans le métabolisme des lipides dans les adipocytes, les macrophages et les
cellules hépatiques.
La malnutrition sévère, en particulier chez les enfants, reste un fardeau de santé publique qui nécessite une réflexion scientifique urgente. Plus de 35% de tous les décès d'enfants de moins de 5 ans dans le monde sont directement ou indirectement attribués à la malnutrition. Malgré une surveillance attentive, les enfants sous-alimentés sont souvent exposés à un risque élevé de décès et, pour ceux qui survivent, ils souffrent de conséquences à long terme telles qu'un ralentissement de la croissance et un risque accru de développer des maladies non transmissibles. Comprendre les principaux mécanismes qui régissent la dysrégulation métabolique au cours de la malnutrition nous permettrait d'aborder ces questions plus efficacement. L'objectif principal de notre groupe est de comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de la variation interindividuelle de la réponse à la malnutrition sévère de l'enfant, ainsi que son impact sur le rétablissement et éventuellement sur la vie à long terme. Pour ce faire, nous utiliserons des approches de biologie systémique, c'est-à-dire l'intégration de la métabolomique, de la lipidomique, de la protéomique et de la génomique, en utilisant des études précliniques et épidémiologiques/cliniques. A. Régulation métabolique pendant la malnutrition sévère La malnutrition entraîne une perturbation métabolique sévère, et les enfants réagissent différemment à ces insultes. Dans sa forme sévère, la malnutrition est souvent classée en marasme (ou cachexie sévère), caractérisé par une perte musculaire extrême, ou en kwashiorkor (malnutrition œdémateuse), caractérisé par des œdèmes, des modifications de la peau et des cheveux et une stéatose hépatique. L'étiologie de ces phénotypes divergents reste insaisissable. En outre, l'impact de la malnutrition sur d'autres fonctions vitales, telles que l'immunité et la reproduction, reste à élucider. Notre groupe étudie les conséquences métaboliques de la malnutrition en milieu clinique (Kenya, Malawi, Niger, Philippines, etc.) et dans des modèles animaux et in vitro de dénutrition. B. Conséquences à long terme de la malnutrition Au fur et à mesure que les économies des pays à revenu faible et intermédiaire s'améliorent, l'accès aux régimes "occidentaux" à haute teneur calorique augmente chez les personnes qui étaient auparavant malnutries pendant l'enfance - c'est ce qu'on appelle le "double fardeau de la malnutrition" : Double fardeau de la malnutrition. Les enfants qui ont déjà souffert de malnutrition courent un risque plus élevé de développer des maladies cardio-métaboliques non transmissibles à l'âge adulte. Les mécanismes à l'origine de ces mauvais résultats à long terme ne sont pas entièrement compris. En utilisant des approches de biologie systémique appliquées à des études mécanistiques épidémiologiques et précliniques, notre groupe étudie les principales voies métaboliques impliquées dans ces conséquences sanitaires chez les survivants de la malnutrition sévère. C. Stratégies de réhabilitation améliorées basées sur des informations systémiques En utilisant les connaissances obtenues ci-dessus, notre groupe développe des stratégies d'intervention nutritionnelle qui répondent aux besoins métaboliques spécifiques des enfants souffrant de malnutrition sévère et qui visent à (1) améliorer les résultats cliniques (c'est-à-dire réduire la mortalité pendant l'hospitalisation, améliorer la biodisponibilité des nutriments), (2) promouvoir la croissance et le développement après la malnutrition, et (3) réduire le risque de maladies non transmissibles plus tard dans la vie. La plupart de nos connaissances sur les effets des interventions diététiques chez l'homme ont été rassemblées à l'aide de biomarqueurs précoces de la maladie, mesurés dans le sang ou l'urine. Le résultat mesuré dans le sang ou l'urine est le résultat d'une interaction complexe entre les organes et les tissus et reflète généralement un effet systémique. Actuellement, nous disposons de peu de connaissances sur les effets de la nutrition sur les organes métaboliquement actifs tels que le tissu adipeux, le foie et l'intestin, en particulier chez l'homme. L'avènement d'outils génomiques à haut débit tels que la transcriptomique nous a offert de nouvelles opportunités pour mieux caractériser l'impact de l'alimentation sur le métabolisme et la santé humaine. shutterstock_201619331_490x330.jpg L'objectif de notre travail au sein de notre groupe de la Division de la nutrition humaine est d'améliorer notre compréhension des effets moléculaires des interventions alimentaires chez l'homme en utilisant une approche phénotypique complète, en combinant des mesures de résultats fonctionnels avec des outils génomiques avant et après l'application d'un test dit de "défi". Ce test vise à évaluer la capacité de l'organisme à faire face aux défis métaboliques en tant qu'indicateur de l'état de santé. Distribution et phénotype du tissu adipeux Un excès de tissu adipeux est un facteur de risque clé pour le développement de maladies liées à l'alimentation telles que le diabète de type 2 et les maladies vasculaires. Une partie des effets néfastes de l'excès d'adiposité peut être médiée par l'accumulation de graisse ailleurs dans le corps, appelée stockage ectopique de graisse. La préservation d'un tissu adipeux sain, capable de stocker efficacement les graisses, peut aider à contrer le stockage ectopique des graisses. L'un des objectifs de cette ligne de recherche est de caractériser et d'identifier le rôle potentiel des régimes alimentaires et des nutriments dans le stockage, la distribution et le phénotype global du tissu adipeux.
