Hémochromatose

 

L'hémochromatose est définie comme une surcharge systémique en fer d'origine génétique, causée par une diminution de la concentration de l'hormone régulatrice du fer, l'hepcidine, ou une diminution de la liaison hepcidine-ferroportine. L'hepcidine régule l'activité de la ferroportine, qui est le seul exportateur de fer cellulaire identifié. La forme la plus courante d'hémochromatose est due à des mutations homozygotes (en particulier, la mutation C282Y) dans HFE, qui code pour la protéine héréditaire de l'hémochromatose. Les formes d'hémochromatose non HFE dues à des mutations de HAMP, HJV ou TFR2 sont beaucoup plus rares. Des mutations dans SLC40A1 (également connues sous le nom de FPN1; codant pour la ferroportine) qui empêchent la liaison hepcidine-ferroportine provoquent également une hémochromatose. L'excès de fer cellulaire dans les formes HFE et non-HFE de l'hémochromatose est causé par des concentrations accrues de fer plasmatique, ce qui peut conduire à l'accumulation de fer dans les cellules parenchymateuses, en particulier les hépatocytes, les cellules pancréatiques et les cardiomyocytes. Le diagnostic est non invasif et comprend l'examen clinique, l'évaluation des paramètres du fer plasmatique, l'imagerie et les tests génétiques. Le traitement de base est la phlébotomie, bien que la chélation du fer puisse être utilisée chez certains patients. La supplémentation en hepcidine pourrait être une future approche innovante.

Hémochromatose génétique : gènes et mutations associés à la charge en fer

L'hémochromatose est une maladie autosomique récessive fréquente chez les Caucasiens qui entraîne une surcharge en fer. Des études moléculaires ont montré que la maladie est principalement due à une mutation du gène HFE. Bien que C282Y à l'état homozygote reste le génotype du patient le plus courant, d'autres gènes et mutations génétiques sont associés à l'hémochromatose. L'hémochromatose de type 2, forme sévère d'apparition juvénile, est due à des mutations d'un gène non identifié sur le chromosome 1q. L'hémochromatose de type 3 est liée à un locus en 7q22 et est due à des mutations du récepteur de la transferrine 2. L'hémochromatose de type 4, la seule forme autosomique dominante, est due à des mutations de la ferroportine 1 en 2q32. Les gènes responsables des formes africaines et néonatales de surcharge en fer sont encore inconnus.

Hémochromatose héréditaire

Quatre types d'hémochromatose héréditaire ont été identifiés. Le type 1 est dû à une mutation ponctuelle du gène HFE (C282Y) et conduit via une augmentation de l'absorption intestinale du fer à une surcharge en fer et à des lésions organiques. Le type 2 est une forme juvénile avec manifestation avant 30 ans ; elle affecte les deux sexes et est associée à une cardiomyopathie sévère et à un hypogonadisme. Le défaut génétique de type 3 est situé sur le chromosome 7q22 et affecte le récepteur de la transferrine 2. Les conséquences du type 3 sont similaires à celles du type 1. Le type 4 autosomique dominant est situé sur le chromosome 2q32 et affecte le ferroportine 1 ferroportine basolatérale. Contrairement aux types 1 et 3, les dépôts de fer dans le type 4 sont observés principalement dans les macrophages ; dans le type 4, la ferritine sérique est significativement augmentée bien que la saturation de la transferrine ne soit que légèrement anormale. Le pronostic de l'hémochromatose est normal lorsque le traitement par phlébotomie est commencé avant la manifestation d'une cirrhose ou d'un diabète. Des stratégies de dépistage devraient être mises en œuvre pour améliorer la détection précoce.

Diagnostic et prise en charge de l'hémochromatose héréditaire

L'hémochromatose héréditaire est une maladie génétique rare qui peut avoir des conséquences cliniques importantes. L'hémochromatose est associée à une surcharge en fer et peut être initialement reconnue par des tests de laboratoire pour la ferritine sérique et la saturation de la transferrine. Des tests génétiques pour la mutation HFE peuvent être effectués chez les patients présentant des indices de fer élevés et une suspicion d'hémochromatose ou de maladie du foie. La principale voie menant à la surcharge en fer est l'altération des taux d'hepcidine. Le traitement des patients présentant le phénotype clinique de l'hémochromatose héréditaire se fait généralement par phlébotomie pour éliminer les réserves de fer en excès. Cet article met en évidence les informations et les données actuelles concernant le diagnostic et la gestion de l'hémochromatose.

Une nouvelle mutation SLC40A1 p.Y333H avec gain de fonction de la ferroportine : une cause récurrente d'hémochromatose en Chine

L' hémochromatose de type 4, également connue sous le nom de maladie de la ferroportine, est une maladie génétique autosomique dominante causée par des mutations pathogènes du gène SLC40A1, qui code pour la ferroportine 1 (FPN1). Nous avons identifié une nouvelle mutation SLC40A1 p.Y333H dans notre étude précédente. Dans la présente étude, nous avons essayé d'étudier la fréquence et la pathogénicité de la mutation SLC40A1 p.Y333H dans l'hémochromatose en Chine.

Méthodes : Les patients ont été analysés pour SLC40A1 p.Y333H ainsi que des mutations dans les autres gènes classiques liés à l'hémochromatose par séquençage de Sanger. Pour analyser la capacité d'export du fer du mutant SLC40A1 p.Y333H, les cellules 293T ont été transfectées avec la construction SLC40A1 p.Y333H puis traitées à l'hepcidine après exposition au citrate d'ammonium ferrique. La localisation cellulaire du mutant FPN1, l'expression de FPN1 et de la ferritine intracellulaire ont été analysées par immunofluorescence et Western blot.

Résultats : Sur 22 cas non liés avec une surcharge en fer primaire, trois cas (3/22, 13,6%) hébergeaient le SLC40A1 p.Y333H, sans mutation faux-sens identifiée dans aucun autre gène classique lié à l'hémochromatose, y compris HFE, HJV, HAMP et TFR2. L'analyse généalogique a montré que trois proposants et le fils d'un proposant présentaient une hémochromatose de stade 3, tandis que le fils d'un autre proposant âgé de 16 ans présentait une saturation de la transferrine élevée mais un taux de ferritine sérique normal. Des études in vitro ont montré que la ferroportine mutante p.Y333H était résistante à l'hepcidine, affectant l'internalisation et la dégradation ultérieures de FPN1, et était associée au gain de fonction de la ferroportine.

Conclusions : La mutation SLC40A1 p.Y333H est associée à un gain de fonction de la ferroportine, représentant l'un des facteurs étiologiques majeurs de l'hémochromatose en Chine

Antécédents de diagnostic génétique et phénotype ostéoarticulaire d'une hémochromatose secondaire non transfusionnelle

Il n'est pas facile d'identifier la cause de diverses maladies de surcharge en fer car les phénotypes se chevauchent. Par conséquent, il est important d'effectuer des tests génétiques pour déterminer le fond génétique des patients.

Objectif : étudier les antécédents génétiques d'un patient atteint d'hémochromatose compliquée de psoriasis sur les deux membres inférieurs.

Méthodes : Il y a dix ans, un homme de 61 ans a présenté une surcharge en fer, une jaunisse, une anémie hémolytique et une anémie hypochrome microcytaire. La tomodensitométrie de l'articulation du genou gauche a montré un élargissement de la cavité médullaire tibiale et des cortex osseux amincis. L'imagerie par résonance magnétique a montré une hémochromatose hépatique, des signaux anormaux étendus des cavités de la moelle osseuse et des lésions nodulaires dans la cavité médullaire latérale du tibia latéral supérieur gauche. La tomodensitométrie par émission de photons uniques a montré des points radiaux de concentration anormale dans l'extrémité supérieure du tibia gauche et une symétrie radiale de concentrations anormales dans les articulations des extrémités. Le patient présentait plusieurs mutations hot spot du HFE et du G6PDgènes détectés par séquençage de nouvelle génération, mais aucune mutation génique responsable n'a été trouvée. Le gène de la thalassémie a été détecté par gap-PCR.

Résultats : On a découvert que le patient était porteur des mutations par délétion -α 4.2 et -- SEA du gène de la globine. Ces deux mutations sont des causes fréquentes de -thalassémie en Asie du Sud-Est, mais provoquent rarement une arthrose d'hémochromatose secondaire non transfusionnelle grave et généralisée. La présence simultanée d'un effet de superposition auxiliaire d'une rare mutation faux- sens du gène PIEZO1 (NM_001142864, c.C4748T, p.A1583V) a été considérée. De plus, plusieurs mutations rares des gènes IFIH1, KRT8, POFUT1, FLG, KRT2 et TGM5 pourraient être impliquées dans la pathogenèse du psoriasis.

Conclusion : Le choix des méthodes de détection génétique de l'hémochromatose doit encore reposer sur une étude approfondie des manifestations cliniques de la maladie

L'influence des mutations de l'hémochromatose sur la surcharge en fer de la thalassémie majeure

L' hémochromatose est une forme génétique de surcharge en fer due à un gène HFE défectueux. La surcharge en fer secondaire est la principale complication chez les patients thalassémiques dépendants des transfusions. Dans ce travail, nous avons examiné la prévalence des mutations HFE dans la thalassémie majeure et évalué le degré de surcharge en fer des patients avec et sans mutations HFE.

Conception et méthodes : Les mutations HFE ont été étudiées chez 71 patients thalassémiques italiens et chez 189 témoins normaux, en utilisant la PCR et l'analyse des enzymes de restriction. Le degré de surcharge en fer, évalué par la ferritine sérique et la concentration hépatique en fer (LIC), a été comparé chez 17 patients porteurs de mutations du gène HFE et chez 17 sujets de génotype sauvage HFE. Les deux groupes de patients présentaient des mutations du gène de la globine comparables, étaient appariés pour l'âge et étaient homogènes pour les antécédents de transfusion et de chélation. Dans tous les cas, le bilan en fer calculé sur la base du schéma transfusionnel et du fer excrété par chélation était disponible.

Résultats : Les fréquences alléliques de C282Y et H63D étaient respectivement de 1,4 % et 12,7 % chez les patients et de 1,1 % et 11,4 % chez les témoins. Aucun cas d'homozygotie C282Y n'a été enregistré chez les patients. Aucune différence significative n'a été trouvée en termes de ferritine sérique, de LIC ou d'âge au début de la chélation entre les patients avec et sans mutations HFE. Le seul patient présentant une homozygotie H63D était sévèrement chargé en fer.