Résumé
Les effets de la
malnutrition protéique ont été modélisés chez des rats nourris avec un régime
pauvre en protéines. Ces modèles animaux ont fourni des informations
importantes sur les mécanismes d'adaptation impliqués dans l'homéostasie du
glucose en cas de malnutrition, étant donné les limites évidentes des études
sur des sujets humains. Il a été démontré que l'animal soumis à une restriction
protéique est capable de maintenir le glucose sérique à des valeurs basses ou
normales malgré la présence d'un hypoinsulinisme. L'hypoinsulinisme est une
conséquence du dysfonctionnement des cellules B du pancréas qui n'est pas
complètement rétabli par la récupération nutritionnelle. L'homéostasie du
glucose est maintenue, au moins en partie, aux dépens d'une sensibilité
périphérique accrue à l'insuline, déterminée par l'augmentation des étapes
initiales des voies de transduction du signal hormonal dans les tissus cibles.
D'autre part, l'exercice physique peut être bénéfique à la récupération
nutritionnelle. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires afin de
clarifier ses effets sur l'homéostasie du glucose pendant la réhabilitation
nutritionnelle.
Mots clés :
Modèles animaux. Homéostasie du glucose. Malnutrition protéique. Exercice
physique. Récupération nutritionnelle.
Introduction
À l'aube du 21e
siècle et du nouveau millénaire, la malnutrition reste le facteur le plus
important qui nuit à la santé et à la production de grandes populations
humaines. Au Brésil, 30,7% des enfants de moins de 5 ans souffrent d'un certain
type de malnutrition ; dans la région sud-est, la plus riche du pays, la
prévalence de la malnutrition est d'environ 21,7%1.
Il existe un grand
nombre de formes de malnutrition ; le marasme et le kwashiorkor sont des
manifestations cliniques de la malnutrition protéino-calorique sévère. Le
marasme se caractérise par un arrêt de croissance, une fonte musculaire et une
absence de graisse sous-cutanée. Le kwashiorkor est associé à une carence
protéique extrême, qui entraîne une hypoalbuminémie, un œdème en piqûres, une
fonte musculaire et une hypertrophie du foie. Même la malnutrition protéique
marginale, largement répandue, entraîne un retard de croissance et des
altérations physiologiques2.
La pauvreté,
l'ignorance, les infections, les coutumes culturelles, les conditions
climatiques et les catastrophes naturelles ou causées par l'homme sont parmi
les principales causes de la malnutrition. Par conséquent, son contrôle et sa
prévention nécessitent des approches multisectorielles comprenant la production
et la distribution d'aliments, la médecine préventive, l'éducation, le
développement social et l'amélioration économique. Cependant, même si ces
conditions sont réunies, on ne peut garantir la guérison des cas préexistants.
La malnutrition a des effets délétères sur un grand nombre de systèmes
organiques, entraînant des altérations métaboliques accentuées, qui peuvent
altérer la transformation des aliments lorsque l'alimentation reprend3.
Conscient de cela, il est important de développer des études visant à une
meilleure compréhension des altérations physiologiques imposées par la
malnutrition. Cela pourrait contribuer à la prévention et au contrôle de cette
maladie.
Malnutrition, obésité et diabète sucré : la transition
nutritionnelle
La transition
démographique et de développement en cours a entraîné des changements marqués
dans le profil de la malnutrition, en particulier dans la dernière moitié du
siècle dernier. Cette évolution a été particulièrement sensible dans les pays
en développement4-7. Jusqu'à il y a environ 50 ans, la malnutrition était
largement considérée comme un problème de pauvres. Bien que la dénutrition
reste aujourd'hui un problème de pauvres, en particulier chez les enfants et
les femmes des pays en développement, on constate une augmentation de
l'incidence des maladies chroniques liées à la nutrition, comme l'obésité et le
diabète de type 2, chez les adultes des couches relativement aisées des pays
développés et en développement. En conséquence, les pays en développement, en
particulier, sont confrontés à un double fardeau : la dénutrition des enfants
et des femmes pauvres, à une extrémité du spectre socio-économique, et la
malnutrition des adultes relativement aisés, à l'autre extrémité8.
Il est de plus en
plus évident que les populations du tiers-monde qui passent de la pauvreté à
l'aisance, avec les changements de régime alimentaire et de mode de vie que
cela implique, peuvent être plus vulnérables à ces maladies dégénératives
chroniques4-7.
Les travaux intéressants de Hales &
Baker3,9 suggèrent que les manifestations de la malnutrition aux deux
extrémités du spectre socio-économique peuvent en effet être liées de manière
fortuite et métabolique. Leurs observations indiquent que le retard de croissance
intra-utérin imposé par la malnutrition pourrait "programmer" les
tissus fœtaux pour les rendre plus vulnérables aux troubles nutritionnels tels
que le syndrome X et les maladies dégénératives chroniques plus tard dans la
vie adulte. Selon leur hypothèse, appelée "hypothèse du phénotype
économe", les maladies chroniques liées à la nutrition à l'âge adulte
pourraient être l'effet "tardif" de la malnutrition fœtale précoce.
L'hypothèse du phénotype économe
Cette hypothèse a
été proposée pour suggérer un mécanisme expliquant la corrélation statistique
trouvée entre le faible poids de naissance et le développement ultérieur du
diabète de type 2 et du syndrome de résistance à l'insuline3,9. Il a été
proposé que lorsqu'un fœtus souffre de malnutrition, il adapte son métabolisme
pour favoriser sa survie à court et à long terme. Toutefois, il a été prévu que
ces adaptations seraient préjudiciables à la santé si l'alimentation future
était adéquate ou excessive. Alors que la malnutrition fœtale et post-natale
précoce était considérée comme augmentant le risque de développer un diabète
sucré, il a été suggéré que l'apparition et la gravité de la maladie étaient
influencées par des facteurs de la vie adulte, notamment le développement de
l'obésité3,9.
La carence en protéines peut être un facteur
important de médiation des effets relatifs à l'hypothèse du phénotype économe
puisque les enfants qui ont été gravement mal nourris présentent une déficience
prolongée de la sécrétion d'insuline et une intolérance au glucose, même après
une récupération nutritionnelle10,11. Ces résultats ont conduit Milner11 à
suggérer que si ce défaut de sécrétion d'insuline est permanent, les enfants
précédemment malnutris peuvent être prédisposés à développer un diabète sucré
plus tard dans leur vie. Chez les sujets humains, environ la moitié de la masse
adulte de cellules pancréatiques B est déjà présente à l'âge d'un an12. La
malnutrition avant cet âge, au moment où les cellules B se divisent rapidement,
peut donc entraîner un déficit du nombre de cellules B qui sera irréversible
plus tard dans la vie.
Modèles expérimentaux pour l'étude de l'homéostasie du
glucose dans la malnutrition
Les effets de la
malnutrition protéique ont été modélisés chez des rats nourris avec un régime
pauvre en protéines. Ces modèles animaux ont fourni des informations
importantes sur les mécanismes d'adaptation impliqués dans l'homéostasie du
glucose en cas de malnutrition, étant donné les limites évidentes des études
sur des sujets humains.
Dans un modèle de
rat13, des animaux sevrés ont été nourris avec un régime pauvre en protéines (5
%) et ont présenté une réduction de 45 % de leur poids corporel après 24
semaines d'expérience. Les protéines sériques, le poids et la teneur en
protéines du foie ainsi que les niveaux d'insuline du pancréas étaient
significativement réduits par rapport aux témoins, tandis que le stock de
glycogène du foie était augmenté. Dans ce modèle, les auteurs n'ont pas observé
d'altérations des niveaux de glucose sérique à jeun, mais la sécrétion
d'insuline basale et stimulée par le glucose était réduite. Lors des tests de
tolérance à l'insuline, il a été observé une diminution rapide du glucose
sérique et une récupération lente.Dans un autre
modèle14, des rats sevrés également nourris avec un régime à 5 % de protéines
ont montré une chute plus importante et plus prolongée de la glycémie en
réponse à une injection d'insuline que les rats témoins après 4 semaines de
régime. Après 12 semaines, les différences entre les deux groupes ont disparu.
Une autre étude15
a démontré que les rats soumis à une restriction protéique fœtale/néonatale
(régime à 8 % de protéines) avaient une meilleure tolérance au glucose et une
teneur en insuline pancréatique plus faible que les rats à protéines normales.
Après avoir été nourris avec un régime de type cafétéria du 63e au 133e jour de
vie, les rats précédemment soumis à une restriction protéique présentaient une
moins bonne tolérance au glucose que les rats témoins.
D'autre part, une
étude importante a été récemment réalisée par Ozanne et al.16. Ces auteurs ont
rapporté que la programmation précoce de la prise de poids chez des souris
soumises à une restriction protéique empêche l'induction de l'obésité par un
régime hautement appétent (cafétéria), en fonction de l'âge de l'animal auquel
le régime hautement appétent est imposé. Ces résultats suggèrent que
l'environnement précoce a des conséquences à long terme sur la prise de poids.
Les réponses programmées sont suffisamment puissantes pour bloquer la prise de
poids excessive due à un régime hautement appétent et ont donc des implications
majeures pour la régulation sans médicament de la prise alimentaire et de
l'obésité. Les implications potentielles de ces résultats pour le contrôle
volontaire de la prise de poids sans médicament et pour les effets de
l'alimentation précoce sur l'obésité sont d'un grand intérêt et d'une grande
importance.Au cours des 20 dernières années, notre groupe de recherche a
également développé un modèle de malnutrition protéique en utilisant des rats
nourris avec un régime pauvre en protéines. Le régime protéiné normal contient
des quantités de glucides (39,7 % d'amidon de maïs, 13,2 % de dextrine et 10 %
de sucre), de lipides (7,0 % d'huile de soja), de fibres (5,0 % de microfibres
de cellulose), de sel (3,5 %) et de mélange de vitamines (1,0 %), conformément
aux recommandations de 1993 de l'American Institute of Nutrition (AIN-G93)17.
Le régime hypoprotéiné contient plus de glucides (44,4 % d'amidon de maïs, 17,8
% de dextrine et 14,9 % de sucre) mais les mêmes quantités de lipides, de
fibres, de sel et de mélange de vitamines que les régimes protéinés standard
équilibrés18.
Dans nos études
initiales, nous avons observé que des rats de 50 jours nourris pendant 3
semaines avec le régime hypoprotéiné présentaient des caractéristiques souvent
observées dans le kwashiorkor infantile, telles qu'un poids et une longueur
corporels réduits, une hypoprotéinémie, une hypoalbuminémie, une hypoglycémie
et une stéatose hépatique19. Ces données indiquent que le modèle expérimental
s'est avéré adéquat pour l'étude du métabolisme dans la malnutrition. Comme les
rats souffrant de malnutrition protéique sont de très petits animaux, nous
avons dû adapter certaines procédures de laboratoire aux conditions de ces
animaux20 avant de poursuivre nos recherches axées sur l'homéostasie du
glucose.
Tout d'abord, nous
avons vérifié que les rats privés de protéines présentaient des niveaux de
glucose et d'insuline sériques basaux inférieurs à ceux des témoins et qu'ils
présentaient également une augmentation plus importante du glucose sérique lors
du test de tolérance au glucose oral21. Dans les évaluations suivantes, nous
avons remarqué une altération de la fonction pancréatique chez les rates
enceintes privées de protéines et chez leur progéniture nouveau-née. La rate
enceinte privée de protéines ne présentait pas l'hyperinsulinémie
caractéristique de la grossesse21. Les nouveau-nés présentaient un faible poids
corporel associé à une hypoglycémie et une hypoinsulinémie19.
L'ensemble des
résultats obtenus en utilisant des modèles de rat de malnutrition protéique
indique que l'animal privé de protéines est capable de maintenir le glucose
sérique à des valeurs basses ou normales malgré l'hypoinsulinisme. Cependant,
dans certains cas, l'incapacité à répondre à une suralimentation peut faire
pencher la balance vers une intolérance au glucose et une hyperglycémie peut
survenir. Certaines questions découlent de ces données :
Quels sont les mécanismes compensatoires qui garantissent
l'homéostasie du glucose chez les rats soumis à une restriction protéique ?
Quels sont les faits qui peuvent interférer avec ces
mécanismes et permettre le développement de l'intolérance au glucose et du
diabète sucré ?
Les altérations de l'homéostasie du glucose imposées par la
malnutrition protéique sont-elles réversibles ?
L'exercice physique est-il bénéfique pendant la récupération
de l'altération de l'homéostasie du glucose imposée par la malnutrition
protéique ?
Les principaux
résultats obtenus par notre groupe et par d'autres en utilisant des modèles
animaux de malnutrition protéique sont discutés dans les sections suivantes.
Sécrétion d'insuline chez les animaux souffrant de
malnutrition protéique
Le poids du
pancréas peut être réduit jusqu'à 50% chez les animaux soumis à une restriction
protéique par rapport aux contrôles. Cependant, cette différence n'est pas
remarquée si le poids du pancréas est exprimé en tant que fraction du poids
corporel13.
Les
caractéristiques morphologiques des îlots pancréatiques restreints en protéines
ont également été décrites. Apparemment, il y a une hypertrophie initiale des
îlots qui est remplacée par une atrophie graduelle lors d'une exposition à long
terme à des régimes déficients en protéines. Non seulement le volume des
cellules B est réduit mais aussi le nombre de cellules B par îlot est diminué.
L'analyse ultrastructurale des cellules B de rats souffrant de malnutrition
protéique a montré des cellules avec un nombre réduit de granules sécrétoires
qui apparaissent pâles, indiquant une faible concentration d'insuline par
granule22.
Les aspects
physiologiques des îlots pancréatiques sont également altérés chez les rats
soumis à une restriction protéique. Swenne et al.23 ont signalé une réduction
de la sécrétion d'insuline par les îlots pancréatiques d'animaux soumis à une
privation de protéines à court terme. D'autres ont démontré que non seulement
la sécrétion d'insuline induite par le glucose est altérée mais aussi la
réponse à d'autres sécrétagogues tels que les acides aminés, les protéines et
le glucagon22,24.
Des rats nourris
avec notre régime déficient en protéines du sevrage à l'âge adulte ont
également été évalués en ce qui concerne la sécrétion d'insuline stimulée par
le glucose25. Nous avons observé que la sécrétion d'insuline induite par le
glucose par les îlots restreints en protéines était réduite en présence de
toutes les concentrations de glucose testées (2,8 à 33,4 mmol/L). Les courbes
dose-réponse au glucose des îlots isolés des animaux à protéines restreintes
étaient également décalées vers la droite par rapport aux contrôles25.
Sécrétion et action de l'insuline chez des animaux rétablis
par une restriction protéique
Dans une autre
série d'expériences, nous avons évalué la sécrétion et l'action de l'insuline
chez des rats adultes exposés à une carence en protéines pendant la gestation
et la lactation et examiné l'influence de la récupération nutritionnelle avec
un régime équilibré (AIN-93) sur ces réponses. Nous avons étudié la sécrétion
d'insuline par des îlots pancréatiques isolés en réponse au glucose et la
capacité de l'insuline à phosphoryler l'IR et l'IRS-1 et à favoriser
l'association entre l'IRS-1 et la PI3-kinase chez des rats privés de protéines
et récupérés18. Nous avons également examiné les effets de l'insuline sur
l'absorption du glucose, la synthèse du glycogène et la production de lactate
par le muscle squelettique de ces animaux28.
La sécrétion
basale et maximale d'insuline stimulée par le glucose par les îlots de
Langerhans des rats privés de protéines et la sécrétion basale par les îlots de
Langerhans des rats guéris étaient significativement plus faibles que celles
des rats témoins. Les courbes dose-réponse au glucose des îlots de Langerhans
des rats déficients en protéines et des rats guéris étaient décalées vers la
droite par rapport aux îlots témoins18.
Les niveaux d'IR
ainsi que d'IRS-1 et de phosphorylation et l'association entre IRS-1 et
PI3-kinase étaient plus importants chez les animaux en restriction protéique
que chez les témoins18. L'absorption de glucose par le muscle était légèrement
augmentée alors que la synthèse du glycogène était significativement réduite et
la production de lactate était significativement augmentée28. Chez les rats
guéris, les variables liées aux premières étapes de la signalisation
intracellulaire de l'insuline n'étaient pas significativement différentes de
celles des témoins ni de celles des rats soumis à une restriction protéique.
Ces résultats
indiquent que dans notre modèle, l'homéostasie du glucose n'a pas été altérée
chez les rats récupérés. Cependant, même en l'absence d'une amélioration
significative de la sécrétion d'insuline en comparant les rats soumis à une
restriction protéique et les rats récupérés, il y avait une détérioration de la
réponse périphérique à l'hormone.
Récupération nutritionnelle, homéostasie du glucose et
exercice physique
Il est connu que
l'activité physique régulière a des effets bénéfiques sur la santé, tels que
l'augmentation de la capacité d'oxydation et de la croissance musculaire,
l'amélioration de la condition cardio-respiratoire et la facilitation de la
minéralisation osseuse, entre autres29.
L'exercice peut
également être bénéfique à la récupération nutritionnelle. En comparant le
rythme de croissance d'enfants âgés de deux à quatre ans, récupérant de la
malnutrition dans des hôpitaux, il a été observé que les enfants actifs,
participant à des jeux impliquant une dépense énergétique modérée, présentaient
des indices de masse maigre plus élevés et une croissance linéaire supérieure
par rapport aux enfants qui suivaient l'activité physique de routine des
hôpitaux (jeux sédentaires)30.
Chez les animaux
de laboratoire, les effets de l'exercice sur la croissance corporelle dépendent
des propriétés mécaniques de l'exercice et des espèces animales utilisées31.
Les résultats se référant aux études réalisées avec des modèles animaux de
malnutrition sont contradictoires. Certaines études indiquent des effets
positifs de l'exercice sur la croissance et le développement28,32, tandis que
d'autres ne démontrent aucun effet33,34. Dans ces études, différentes espèces
d'animaux ont été utilisées, comme des souris34 et des rats28,33,35,
différentes procédures pour induire la malnutrition, par exemple, un jeûne
prolongé35 et une restriction de l'apport en protéines28,33,34,36 et, encore,
différents protocoles d'exercice physique, par exemple, la natation libre34 et
la natation supportant des surcharges de 5% du poids corporel28,33. Ces aspects
compliquent la comparaison des résultats.
Il existe de nombreuses preuves épidémiologiques de maladies
dégénératives chroniques liées à la malnutrition précoce et de la protection
fournie non seulement par une alimentation équilibrée, mais aussi par des
habitudes saines, notamment une activité physique modérée et régulière. La
résistance à l'insuline est aggravée par l'obésité, la sédentarité et le
vieillissement, de sorte que le pancréas n'est pas en mesure de répondre à la
demande élevée d'insuline et que le diabète sucré s'installe. L'obésité joue un
rôle important dans l'hypothèse du phénotype Thrifty3,9, comme cela a déjà été
décrit. D'autre part, une activité physique régulière (style de vie actif),
débutant tôt dans la vie, peut être un outil important pour prévenir
l'apparition de l'obésité et l'installation de nombreuses autres complications
métaboliques, comme l'altération de l'homéostasie du glucose à l'âge adulte37.
D'autres études
sont nécessaires afin de clarifier les effets de l'exercice physique sur la
récupération nutritionnelle et l'homéostasie du glucose. Dans ce cas, le
protocole d'induction de la malnutrition et d'entraînement à l'exercice
(ergomètre) sont des points importants à considérer.
Actuellement, dans
notre laboratoire, des études sont en cours visant à évaluer les effets de
différentes sources de protéines associées ou non à l'exercice aérobie38 sur
l'homéostasie du glucose pendant la récupération après une malnutrition
protéique, et les résultats préliminaires sont assez satisfaisants39.
Remarques finales
Les modèles
animaux ont fourni des informations importantes sur les mécanismes adaptatifs
de l'homéostasie du glucose en cas de malnutrition. Il a été démontré que les
animaux déficients en protéines sont capables de maintenir le glucose sérique à
des valeurs basses ou normales malgré leur hypoinsulinisme. L'hypoinsulinisme
est une conséquence du dysfonctionnement des lymphocytes B qui n'est pas
complètement inversé par la récupération nutritionnelle. L'homéostasie du
glucose est maintenue, au moins en partie, aux dépens d'une sensibilité
périphérique accrue à l'insuline, déterminée par une augmentation des étapes
initiales de la transition du signal hormonal. L'exercice physique peut être
bénéfique à la récupération de la malnutrition protéique mais des études
supplémentaires sont nécessaires pour clarifier ses effets sur l'homéostasie du
glucose.
Dans le but de
mieux caractériser les mécanismes impliqués dans la genèse de l'altération de
la sécrétion d'insuline par les îlots pancréatiques restreints en protéines.
Nous25 avons évalué la captation de Ca++ par des îlots isolés incubés en
présence de différentes concentrations de glucose (2,8, 8,3 et 16,7 mmol/L). Le
Ca++ est apparu réduit par rapport aux contrôles, à toutes les concentrations
de glucose. Ceci indique que l'altération de la sécrétion d'insuline induite
par le glucose par l'îlot déficient en protéine peut être, au moins en partie,
une conséquence de la manipulation altérée du calcium par ces îlots.
Après une charge
orale de glucose, nous avons observé que les niveaux de glucose sérique des
animaux soumis à une restriction protéique ne différaient pas de ceux des
animaux témoins. Cependant, les niveaux d'insuline sérique étaient
significativement plus faibles chez les animaux soumis à une restriction
protéique par rapport aux animaux témoins25. Ces observations indiquent
clairement qu'il était nécessaire d'étudier les mécanismes impliqués dans la
réponse périphérique à l'insuline chez les animaux soumis à une restriction
protéique afin de comprendre l'homéostasie du glucose dans cette condition.
Action de l'insuline chez les animaux privés de protéines
La première étape
de l'action de l'insuline au niveau cellulaire est la liaison de l'hormone à
son récepteur cellulaire (IR). L'IR se situe lui-même au niveau de la membrane
cellulaire et est une protéine tétramérique composée de deux sous-unités α et
de deux sous-unités β. Fonctionnellement, le RI se comporte comme une enzyme
allostérique classique avec une sous-unité α régulatrice et une sous-unité β
catalytique. Lorsque l'insuline se lie à la sous-unité α, il se produit un
changement de conformation du récepteur et l'activité tyrosine-kinase présente
dans la sous-unité β du RI est stimulée26. Une fois activé par la liaison de
l'insuline, le récepteur subit une phosphorylation et initie une cascade
d'événements qui aboutissent aux effets finaux de l'insuline, métaboliques ou
mitogènes, au niveau cellulaire26.
Dans notre modèle,
nous avons étudié les premières étapes de l'action de l'insuline dans le muscle
squelettique, afin de mieux comprendre les voies de signalisation de l'insuline
dans les tissus soumis à une restriction protéique. Nous avons évalué la
capacité de l'insuline à phosphoryler l'IR et les substrats-1 et 2 du récepteur
de l'insuline (IRS-1 et IRS-2) et à favoriser l'association de ces derniers
avec la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase)27. L'IR, l'IRS-1, l'IRS-2 ou
la sous-unité p85 des protéines PI3-kinase n'étaient pas altérés chez les
animaux soumis à une restriction protéique. En revanche, l'IR, l'IRS-1 et
l'IRS-2 ont montré une plus grande phosphorylation chez les rats soumis à une
restriction protéique par rapport aux rats témoins. Une plus grande association
IRS-1-P85/PI3kinase stimulée par l'insuline a été détectée dans les muscles
restreints en protéines que chez les témoins27. Ces résultats indiquent que la
phosphorylation accrue de l'IR et de deux de ses principaux substrats (IRS-1 et
IRS-2) ainsi que l'association accrue de ces derniers avec l'enzyme PI3-kinase
peuvent jouer un rôle important dans le maintien de l'homéostasie du glucose
dans ce modèle animal.
